内分泌治疗(ET)联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6i)已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线金标准[1]；然而，一旦出现耐药进展，后续治疗选择有限，且国内外指南未确立统一标准。CAPItello-291研究表明[2]，卡匹色替联合氟维司群的治疗方案，能够为ET±CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期且伴任一PIK3CA/AKT1/PTEN改变的乳腺癌患者带来无进展生存期（PFS）获益突破。近日，在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2025）上，CAPItello-291研究更新循环肿瘤DNA（ctDNA）分析[3]结果，探索了ctDNA检测的可用性，再次提示精准靶向治疗的获益优势。肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，对上述前沿进展及其临床价值进行精彩解读。
编者按：内分泌治疗(ET)联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6i)已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线金标准[1]；然而，一旦出现耐药进展，后续治疗选择有限，且国内外指南未确立统一标准。CAPItello-291研究表明[2]，卡匹色替联合氟维司群的治疗方案，能够为ET±CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期且伴任一PIK3CA/AKT1/PTEN改变的乳腺癌患者带来无进展生存期（PFS）获益突破。近日，在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2025）上，CAPItello-291研究更新循环肿瘤DNA（ctDNA）分析[3]结果，探索了ctDNA检测的可用性，再次提示精准靶向治疗的获益优势。肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，对上述前沿进展及其临床价值进行精彩解读。
后CDK4/6i治疗时代：HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者何去何从？
目前，对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者一线治疗，临床广泛应用CDK4/6i联合ET的标准治疗方案[1]。但部分患者仍会出现进展并对CDK4/6i和（或）内分泌治疗产生耐药，其机制多与PI3K/AKT通路异常激活有关。中国人群数据表明，约60%的患者存在PI3K/AKT通路基因变异[5，6]；值得注意的是，携带任一PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者疾病进展与死亡风险显著增加，整体预后较差[7-9]。
基于此，深入挖掘疗效预测性生物标志物和阐明耐药机制，仍是HR+晚期乳腺癌领域亟待解决的关键科学问题。
破局：晚期2L精准新突破，卡匹色替引领中国HR+/HER2-新征程
在众多精准治疗研究中，CAPItello-291研究[2]为后CDK4/6i时代的精准治疗带来了突破性证据。该III期试验入组了~70%CDK4/6i经治患者，其中40.8%携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异。结果显示，对于伴任一PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者，卡匹色替联合组的治疗获益更为显著，中位PFS达到7.3个月vs对照组3.1个月（HR 0.50，95%CI：0.38-0.65，P＜0.001）。在安全性方面，实验组任意级别不良事件以腹泻、恶心和皮疹最为常见。
在2023年ESMO ASIA大会上公布的中国队列数据，在疗效和安全特征方面与全球队列结果高度一致[10]，在中国PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群中，卡匹色替联合组与对照组PFS分别为5.7个月和1.9个月（HR 0.41，95%CI:0.19-0.85)，降低了59%的疾病进展或死亡风险。患者报告结局亦显示，卡匹色替联合治疗的总体健康状况/生活质量中位至恶化时间得以延迟，生活质量多维度评分组间相似。
精准导航优势获益人群：组织学是金标准，ctDNA可作为补充
新型靶向药物的临床应用对生物标记物检测的指导提出了更高要求。2025年SABCS公布了CAPItello-291研究的ctDNA探索性分析[3]，研究在治疗开始时采集样本，并应用FoundationOne®CDx与Guardant Infinity™（可报告基于甲基化的ctDNA肿瘤分数，TF）分别对组织和血液进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的检测，后续基于基因改变情况进行疗效分析，以期探索是否可通过这种微创手段筛选卡匹色替治疗的获益人群。
在708例患者中，共有658例患者的ctDNA用于该探索性分析。结果显示[3]，ctDNA与组织检出率分别为42%和48%，且总体一致性达到83.3%（阳性一致性为76.7%，阴性一致性为89.6%）。在组织样本中检测到基因改变但ctDNA中未检测到基因改变的患者中（n=63），49%的ctDNA样本未检测到或仅检测到少量肿瘤脱落（TF<0.1%）；而该低肿瘤分数的情况在双样本均检测到基因改变的患者（n=207）中仅占1%。此外，在307例组织样本未检出基因改变的患者中，有30例患者可通过ctDNA检测到基因改变（其中多为PTEN大片段重排）。研究提示，ctDNA可作为PIK3CA/AKT1/PTEN改变的微创检测手段，尤其适用于无适当组织样本的患者。但ctDNA检测也可因低ctDNA脱落（TF<0.1%）等原因导致漏检，需结合组织检测确认。
在疗效方面，ctDNA检测到基因改变的亚组（n=279）中，77.4%曾接受过CDK4/6抑制剂治疗，53.4%合并ESR1突变[3]；对于这部分难治患者，卡匹色替组较对照组显著降低了57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI 0.33-0.56）[3]，与基于组织样本分析的主要结果保持一致；且无论是否合并ESR1突变，均可观察到临床获益（合并ESR1m人群的PFS HR 0.52，未ESR1m人群的PFS HR 0.36）。研究支持ctDNA检测可有效识别从卡匹色替治疗中获益的优势人群，且实验组疗效或可不受ESR1突变状态的影响，这些均为复杂耐药场景下的治疗决策提供了新证据。
△CAPItello-291研究的ctDNA探索性分析
总之，此次探索性分析结果支持将ctDNA液体活检作为组织检测的重要补充和组织不可获取时的有效替代，但需关注TF阈值并谨慎解读阴性结果，必要时进行组织学确认。
结语
这些前沿进展表明，精准治疗对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，具有重要的临床价值。若患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因任一改变，并且无论患者是否同时存在ESR1突变，均能从卡匹色替治疗获益；研究还表明，在组织样本不可及时，ctDNA可作为有效的替代检测方案。
总之，HR+/HER2-晚期乳腺癌应进行精准诊疗，目前的机制以及临床数据表明，对于CDK4/6抑制剂经治伴PI3K/AKT通路改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，卡匹色联合氟维司群有望成为标准治疗选择。目前卡匹色替已被纳入国家医保目录，期待将有更多患者能够受益于这一创新治疗方案。
参考文献
[1].2025 CSCO乳腺癌诊疗指南.
[2].Turner N C，et al.The New England Journal of Medicine，2023，388(22):2058-2070.
[3].N.C.Turner，et al.Capivasertib plus fulvestrant in hormone receptor-positive(HR+)advanced breast cancer(ABC):exploratory ctDNA analyses from the Phase 3 CAPItello-291 trial.SABCS.RF7-05
[4].D.R.Sudhan，et al.Mechanisms of resistance to capivasertib in combination with CDK4/6 inhibitor(CDK4/6i)plus fulvestrant in patients with hormone receptor-positive/HER2-negative(HR+/HER2−)advanced breast cancer(ABC):exploratory analysis from the Phase 1b CAPItello-292 study.SABCS.RF4-04
[5].Ziang Li，et al.A Comprehensive Analysis of Dysregulation in the PTEN/PI3K/AKT Pathway in Breast Cancer Among the Chinese Population[EB/OL].2024 SABCS.P3-10-13.
[6].Hu，Xichun et al.“Capivasertib plus fulvestrant in patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer:phase 3 CAPItello-291 study extended Chinese cohort.”Nature communications vol.16，1 4324.9 May.2025，doi:10.1038/s41467-025-59210-6
[7].Sobhani N，Roviello G，Corona SP，Scaltriti M，Ianza A，Bortul M，Zanconati F，Generali D.The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer:A meta-analysis.J Cell Biochem.2018 Jun;119(6):4287-4292.
[8].Rudolph M，Anzeneder T，Schulz A，Beckmann G，Byrne AT，Jeffers M，Pena C，Politz O，Köchert K，Vonk R，Reischl J.AKT1(E17K)mutation profiling in breast cancer:prevalence，concurrent oncogenic alterations，and blood-based detection.BMC Cancer.2016 Aug 11;16:622.
[9].Li S，Shen Y，Wang M，Yang J，Lv M，Li P，Chen Z，Yang J.Loss of PTEN expression in breast cancer:association with clinicopathological characteristics and prognosis.Oncotarget.2017 May 9;8(19):32043-32054.
[10].X.Hu，Q.Zhang，T.Sun，et al.Capivasertib(C)+fulvestrant(F)for patients(pts)with aromatase inhibitor(AI)-resistant HR+/HER2–advanced breast cancer(ABC):Phase III CAPItello-291 trial Chinese cohort.2023 ESMO ASIA.Abs LBA5.
胡夕春教授
复旦大学附属肿瘤医院
博士研究生导师
ESMO乳腺癌核心成员（Faculty member）
第5-8届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC 5-8）
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委
中国抗癌协会临床化疗专委会副主委
中国抗癌协会分子靶向专委会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市抗癌协会常务理事
上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员
国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家
发表论著300多篇，包括Lancet Oncol和杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
获上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
京公网安备 11010502033352号