ASCT在B细胞淋巴瘤中的应用

　　一ASCT在难治/复发侵袭性淋巴瘤中的疗效获得肯定

　　在传统化疗时代或利妥昔单抗前时代，PARMA研究（Philip T et al. N Engl J Med 1995;333:1540-1545.）奠定了ASCT在化疗敏感的复发性侵袭性淋巴瘤中的优势作用。在该研究中215例复发侵袭性淋巴瘤患者接受2程DHAP方案化疗，其中108例达到CR或PR。对这108例患者进行随机分组，54例接受4程DHAP化疗±放疗，55例接受BEAC预处理的ASCT±放疗，最后对比两组的生存。结果显示与常规化疗相比，ASCT可明显改善患者的EFS和OS，ASCT组8年总体生存率为47%，而传统化疗组为27%，两组有统计学差异（见图1）。因此推荐ASCT可作为化疗敏感的复发患者的首选治疗。

图1. PARMA 研究中两组的EFS和OS：中位随访8.3年

　　随着利妥昔单抗的应用，弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效有明显提高。在免疫化疗时代，ASCT治疗淋巴瘤的地位是否面临挑战？

表1. 免疫化疗时代的自体造血干细胞移植的应用指征

　　一项西班牙GEL/TAMO的多中心回顾研究（Haematologica?2008;93:1829-1836）纳入25个医疗中心和163例难治/复发的弥漫大B细胞淋巴瘤，结果显示，对于难治/复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者采用ASCT作为挽救治疗，5年总体生存率为50%。此外，欧洲的前瞻性试验CORAL研究（J Clin Oncol?2010;28:4184-4190）纳入396例难治/复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，接受ASCT治疗的患者3年总生存率为49%。上述研究显示，利妥昔单抗时代ASCT作为弥漫大B细胞淋巴瘤的挽救治疗其疗效同样得以肯定。NCCN 2016版指南指出，对于复发/难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，二线治疗达到CR或PR后推荐进行ASCT。

　　二ASCT作为一线巩固治疗的地位

　　根据IPI评分，大约30%的低危患者和60%的高危患者需要进行挽救治疗。对于高危患者是否可以通过强化治疗避免复发进而改善生存？LNH 87-2研究（Haioun C， J ClinOncol 2000， 16:3025-3030）显示，侵袭性B细胞淋巴瘤高危患者（aaIPI 2分）诱导化疗CR后接受ASCT作为一线巩固治疗，8年OS和DFS均优于传统化疗巩固组，两组OS分别为64%和49%（P=0.03）；DFS分别为55%和39%（P=0.02）。其他研究也显示对于高危弥漫大B细胞淋巴瘤患者一线自体移植可以提高OS和DFS（Gianni et al. N Engl J Med 1997;336:1290-1297；Haioun C， et al. J ClinOncol 2000， 16:3025-3030；Milpied N， et al.N Engl J Med 2004;350:1287-1295）。不过，部分研究也得出了阴性的结论，当然一些研究在设计方面可能存在缺陷，比如纳入了低、中危患者或部分患者前期诱导化疗不充分。这也提示我们，ASCT一线巩固前期的诱导化疗不充分可能影响移植效果，ASCT前进行强化诱导治疗可能缩短移植与常规化疗巩固之间的生存差距。

　　再来看看美罗华年代ASCT作为一线巩固治疗的价值。北美的SWOG9704（Stiff J， et al. N Engl J Med. 2013，31;369(18):1681-1690）研究显示，对于高危或高中危的侵袭性B细胞淋巴瘤进行一线ASCT巩固，可提高EFS，但OS未获得明显改善。另外一项纳入246例高危或高中危侵袭性B细胞淋巴瘤患者的前瞻性随机对照III期临床试验（Hamanishi J， et al. J Clin Oncol.2015 Dec 1;33(34):4015-22）显示，ASCT作为一线巩固并未改善患者的生存，反而增加了血液学毒性和感染的风险。可见，在利妥昔单抗时代，ASCT作为一线巩固治疗仍然缺乏随机对照研究，与历史对照组相比可看出生存优势。

　　目前关于ASCT仍然存在以下三个主要问题：

　　1. ASCT的作用是清除残留病变还是作为化疗的一部分？

　　2. 如何进一步提高ASCT的疗效？通过改善预处理方案还是移植后加用维持治疗？

　　3. 如何识别真正需要移植的患者？

　　时代在变迁，随着研究的深入，越来越多的预后指标应用到淋巴瘤中。目前公认的、最为实用的预后指标是IPI评分，此外肿瘤细胞来源（GCB或nonGCB），分子遗传学特点，PD-1表达水平，是否对化疗敏感以及中期PET的结果等都与预后相关。这些指标如何更好的用于挑选自体移植候选者仍有待探索。

　　综上，对于弥漫大B细胞淋巴瘤，对于难治/复发患者，ASCT是有效治疗手段；对于高危的初治患者，ASCT作为一线巩固治疗可清除微小残留病变，可能对改善生存有益。

　　ASCT在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的应用

　　对于PTCL患者，并未从蒽环类药物中获益，目前缺乏有效的诱导治疗方案，因而更加推动了ASCT的在此类疾病中的应用。

　　一项meta分析汇总了2912例PTCL发现传统化疗（CHOP或CHOP样）5年总生存仅37%（Abouyabis AN， et al. Leuk Lymphoma 2008; 49(11): 2099-2107）。欧洲多中心前瞻性研究NLG-T-0（Francesco d’Amore， et al. JCO 2012;30:3093-3099）对115例PTCL患者进行了一线ASCT，5年OS为51%。由此看来，接受移植的患者预后似乎优于传统化疗，但是这一结论依然存在争议，首先，目前缺乏前瞻性随机对照的临床研究；第二，上述研究中移植前达到CR的患者占多数，而移植前CR患者进行ASCT预后更优；第三，PTCL疾病进展快，早期复发率高，大约30%的患者因为疾病进展或早期复发丧失移植机会，因此，目前关于ASCT的研究难以纳入这部分患者。

　　对于PTCL患者，移植前CR是通过ASCT获得长生存的关键。美国MD Anderson癌症中心（Beitinjaneh A， et al.Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21(5): 855-859）的一项回顾性研究显示，ASCT作为一线巩固方案治疗PTCL的4年OS为76%，PFS为56%，移植前CR的患者4年OS高达84%，PFS则达到61%。Corradini等（Corradini P， et al. Leukemia 2006;20(9):1533-1538）的研究也发现移植前是否达到CR与10年OS和EFS均强烈相关，移植前达到CR的患者10年EFS为62%，而未达到者仅为10%。北京协和医院的回顾性研究通过多因素分析显示移植前未达CR是预后不良的独立危险因素，移植前CR者5年OS为81%，而PR者仅为59.3%（P=0.006）。虽然缺乏充足的证据，但多数研究主张在PTCL患者在诱导化疗获得CR后进行一线自体移植。

　　那么如何提高患者的CR率呢？诱导化疗可以考虑选择CHOEP、ACVBP、Hyper-CAVD或包括吉西他滨在内的方案。一些新药如Praletrexate、苯达莫司汀、硼替佐米、来那度胺、anti-CD30以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂等也可尝试列入诱导方案中。

　　结语

无论侵袭性B细胞淋巴瘤或PTCL，对于复发患者，ASCT仍然是推荐的治疗方案。

对于DLBCL，由于利妥昔单抗以及其他新药的应用，是否还需要主动一线自体移植，仍有待解答。

目前鉴于自体移植的安全性和费用，仍建议其作为巩固治疗的手段。

对于PTCL，自体移植可以巩固疗效，但更大的障碍是移植前的治疗，各种新药是否能获得疗效上的突破还并不明确。

　　专家简介

　　周道斌

　　主任医师、博士生导师，北京协和医院血液科主任。中华医学会血液学分会副主任委员，北京血液学分会主任委员、中国医师协会血液科医师分会委员，中国免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员，中国抗癌协会第四届血液肿瘤专业委员会淋系肿瘤学组副组长，担任《中华血液学杂志》、《基础医学与临床》、《临床血液学杂志》等杂志编委。