当前位置:肿瘤瞭望>资讯>新知>正文

CBCS小红书社区丨朱丽教授:TNBC即将迎来靶向治疗新时代

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/8/21 9:58:00  浏览量:8153

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

三阴乳腺癌(TNBC,Triple-Negative Breast Cancer)由于ER、PR、HER2的表达均为阴性,缺乏现有靶向药的治疗靶点,在临床上被戏称为“分子分型垃圾桶”,治疗方案匮乏。尤其针对于晚期TNBC,主流的治疗方案仍是化疗,生存获益极为有限[1,2]。

三阴乳腺癌(TNBC,Triple-Negative Breast Cancer)由于ER、PR、HER2的表达均为阴性,缺乏现有靶向药的治疗靶点,在临床上被戏称为“分子分型垃圾桶”,治疗方案匮乏。尤其针对于晚期TNBC,主流的治疗方案仍是化疗,生存获益极为有限[1,2]

 
美国当地时间2022年8月5日,基于一项多中心III期临床研究DESTINY-Breast04的出色结果,FDA加速批准了德曲妥珠单抗(Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd)用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者的适应症,相较于此前预计的时间提前了4个月。这是全球首个获批针对HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法,该亚型是新定义的HER2阴性乳腺癌亚型,意味着曾经被划分进TNBC的HR-/HER2低表达患者也可能获得了靶向治疗的机会。
 
(来源:FDA官网)
 
01
HR-/HER2低表达,T-DXd带来持续获益
 
为什么说T-DXd能够为TNBC患者带来获益呢?我们先来看一下DESTINY-Breast04研究的入组人群。
 
DESTINY-Breast04是以HER2低表达为入组对象,在筛选病人的过程中,约89%是HR+/HER2低表达(n=480),但同时还有约11%的患者为HR-/HER2低表达(n=60),这一比例也与真实世界两类患者的比例相符。
 
来源:2022ASCO
 
从mPFS的疗效数据上来看,T-DXd对比TPC方案,延长了总人群mPFS达4.8个月(9.9个月vs 5.1个月);对于最常见的HR+/HER2低表达人群,延长了mPFS达4.7个月(10.1个月 vs 5.4个月);而对于HR-/HER2低表达的患者,疗效更为显著,延长了mPFS达5.6个月(8.5个月 vs 2.6个月)[3]。虽然目前晚期TNBC有很多临床试验在进行,其中大部分化疗方案的PFS都在5个月左右,联用免疫治疗或PARP抑制剂之后可以达到7个月左右,相比之下T-DXd具有优势。
 
相比无进展生存期,总生存期的获益则更为明显,T-DXd对比TPC方案,延长了总人群mOS达6.6个月(23.4个月vs 16.8个月);HR+/HER2低表达人群,延长了mOS达6.4个月(23.9个月 vs 17.5个月),而对于HR-/HER2低表达的患者;延长的mOS达到了惊人的9.9个月(18.2个月 vs 8.3个月),超过TPC方案的两倍[3]
 
 
当我们将目光放在HER2低表达人群上时,HR-/HER2低表达亚组的数据其实更为亮眼一些。尽管在总生存期的绝对值上不如HR+/HER2低表达的患者,但是对于这类既往生存期极差的病人其带来的临床意义极为重大。
 
这并不是T-DXd第一次展现出在TNBC患者上的疗效,早在DAISY研究结果发表之时,其中HR-/HER2低表达亚组人群就在接受T-DXd治疗后展现出了明显的获益。在接受了15.6个月的中位随访后,HER2低表达队列和HER2不表达队列的TNBC患者的mPFS分别达到了3.5个月和2.1个月[4]
 
能达到这样治疗效果的原因,或许与T-DXd本身的药物特性有关。过去的抗HER2药物对HER2低表达人群效果极为有限,使得HER2低表达人群被纳入了内分泌治疗的范畴内,HR-/HER2低表达人群则直接被划入了TNBC类型中。
 
而T-DXd作为一款“加强版”的抗HER2靶向药物,将HER2低表达人群也变成了靶向药治疗获益的目标人群,无论其HR的表达水平如何,都能得到抗HER2靶向治疗的机会。尤其是HR-/HER2低表达的人群,甚至可以在TNBC患者中被单独归类,得到除化疗外靶向治疗的机会。
 
02
TNBC即将走向靶向治疗新时代
 
“复旦分型”的概念由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出,其使用现有的基因测序技术,绘制出TNBC患者的基因图谱,在这类“被抛弃的分子分型”类别里,继续进行更细致的划分,并对每一类亚型的患者提出针对性的治疗方案。
 
复旦分型将患者分为四个亚型,分别为腔面雄激素受体型(luminal androgen receptor,LAR)、免疫调节型(immunomodulatory,IM)、基底样免疫抑制型(basal like immune suppressed,BLIS)及间充质样型(mesenchymal-like,MES) 。
 
在2020年7月27日发表于Cell Research上的FUTURE研究中,邵志敏教授和王中华教授团队基于“复旦分型”开展了伞形研究,将4个亚组的人群进一步分成A到G一共7个治疗臂,并给出了相应的治疗方案。
 
① HER2阳性的LAR型(A臂):用吡咯替尼+卡培他滨治疗;
 
② HER2阴性的LAR型(B臂):用雄激素受体拮抗剂+CDK4/6抑制剂治疗;
 
③ IM型(C臂):用PD-1单抗+白蛋白紫杉醇治疗;
 
④ BRCA1/2胚系突变阳性的BLIS型(D臂):PARP抑制剂联合治疗;
 
⑤ BRCA1/2胚系突变阴性的BLIS型(E臂):抗VEGFR靶向药联合治疗;
 
⑥ PI3K/AKT通路突变阳性的MES型(F臂):抗VEGFR靶向药联合治疗;
 
⑦ PI3K/AKT通路突变阴性的MES型(G臂):依维莫司+白蛋白紫杉醇。
 
 
结果显示,总人群的ORR达到29%,疾病控制率(DCR)达到58%,这对TNBC患者而言进行的进一步分型尝试是巨大的成功[5]
 
值得一提的是,其中的LAR型患者比预计中的恶性程度更高,进展也更快,而且对抗雄激素受体的治疗不敏感,但其HER2通路相对激活[5],T-DXd等新型抗HER2药物上市后会给这类人群带来极大的治疗希望及更多的治疗选择,DESTINY-Breast04中对HR-/HER2低表达患者的亚组结果也有力的印证了这一点。
 
此外,对于IM型患者,FUTURE-C-PLUS试验中证实了,使用法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇会对CD8+晚期TNBC患者带来显著获益[6];对于BLIS型患者,OlympiAD研究证实奥拉帕利较标准化疗能使BRCA突变的BLIS患者中位PFS提高69%,降低超过40%的疾病进展和死亡风险[7];MES型患者中使用JAK/STAT3信号通路抑制剂也会带来不错的疗效[5]
 
对TNBC患者的进一步分型,并针对每个亚型提供更具针对性、适用性更强、更能提升疗效的用药方案,正是TNBC进入靶向治疗时代的标志。
 
除此之外,对于TNBC患者来说,一些泛靶点的靶向药问世,也给其带来了更多的选择,例如戈沙妥珠单抗。
 
戈沙妥珠单抗是靶向Trop-2的ADC药物。Trop-2是一种跨膜钙通道转导蛋白,在多种上皮肿瘤中高表达,且与肿瘤不良预后相关,是潜在的治疗靶点。Trop-2在乳腺癌中具有80%中高表达,三阴性乳腺癌更可高达90%[8]
 
戈沙妥珠单抗针对TNBC患者进行的三期临床研究ASCENT的结果显示,SG组的mPFS为5.6个月,mOS为12.1个月[9]。此外,根据亚组分析的结果显示,戈沙妥珠单抗面对不同Trop2表达的人群,疗效表现出差异,总体上Trop2表达越高,效果越好,但因为Trop2的表达水平不易检测,临床上以此为依据进行精准治疗仍存在一定障碍。
 
 
尽管泛靶点的靶向药物是针对TNBC患者有效的治疗方法,但更精准的生物标志物仍是TNBC临床的需求和热点。
 
03
TNBC精准治疗的未来
 
“复旦分型”将TNBC的治疗引入了精准治疗的时代,对每个细分亚型进行不同方案的治疗是提升TNBC患者整体获益的关键。
 
同样不可或缺的,是能够针对精准生物标志物进行靶向治疗的新型药物,新一代抗HER2的ADC药物T-DXd的获批上市或将为HER2阴性的LAR型患者带来全新的靶向治疗机会。
 
展望未来,T-DXd将持续精准探索,加大对细分乳腺癌患者的研究。其中一项正在进行的是DESTINY-Breast 06研究,该研究将HER2低表达细分为IHC 0~1+、IHC 1+、2+/ISH-,这将进一步探索HER2极低表达患者使用T-DXd治疗的获益情况,研究囊括了更多原本被划分为HER2阴性的LAR型的患者。
 
此外,针对HER2以外的靶点,也有大量的药物在开发或临床试验正在进展中,包括已上市的针对Trop2的ADC药物戈沙妥珠单抗,以及还未上市的如针对HER3的Patritumab Deruxtecan、针对CDH6的DS6000、针对B7-H3的DS-7300、针对FRα的MORAb-202、针对CEACAM5的Tusamitamab Ravtansine、针对KAAG1的ADCT-901等都值得期待。随着研究的不断深入,新型疗法的不断涌现,更多的患者或将迎来更为精准的治疗方案。
 
版权声明:版权归上海生命绿洲公益服务中心所有,欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权。
 
特别鸣谢第一三共(中国)投资有限公司为本文提供的学术支持
 
【参考文献】
 
[1] Tolaney SM, et al. Clin Cancer Res. 2021
 
[2] Winer EP, et al. Lancet Oncol. 2021
 
[3] S. Modi, et al. The NEJM(22): NEJMoa2203690
 
[4] Diéras V, et al. 2021 SABCS abs PD8-02.
 
[5] Yi-Zhou Jiang, et al.Cell Research. 2020
 
[6] Chen Li, et al. Clin Cancer Res. 2022
 
[7] Hodgson D, et al. Ann Oncol. 2021
 
[8] Zaman S, et al. OncoTargets and therapy, 2019
 
[9] Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021
 
 
朱丽 教授
 
上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科 科主任
 
香港大学外科学硕士,上海交通大学外科学博士,
 
主任医师,研究生导师,法国巴黎第七大学访问学者
 
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会主委
 
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
 
上海市医学会普外科专科分会乳腺外科副组长
 
上海市医学会肿瘤学分会乳腺学组副组长
 
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
 
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
 
中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员
 
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
 
北京癌症防治学会乳腺癌专委会青委常委
 
主持多项国家级及市级乳腺癌科研课题,在国际知名期刊
 
J NCCN,CLINICAL BREAST CANCER,ONCOLOGIST等发表SCI论文数十篇,牵头多项全国多中心乳腺癌临床研究
 

版面编辑:张雪  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


TNBC

分享到: 更多

相关幻灯